O
desenvolvimento de biossimilares para indicações dermatológicas e outras tem
sido uma área de desenvolvimento ativo.
Andrew Blauvelt, presidente
do Oregon Medical Research Center, em Portland, Oregon, EUA, e ex-presidente do
grupo de trabalho Biossimilares para o Conselho Nacional de Psoríase, forneceu
uma revisão de conceitos-chave e desenvolvimentos recentes de biossimilares em
dermatologia.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA define um produto
biosimilar como um produto biológico que é altamente similar a um produto de
referência, apesar de pequenas diferenças nos componentes clinicamente inativos
e sem diferenças clinicamente significativas em termos de segurança, pureza e
potência. No entanto, como os biossimilares são criados usando diferentes
linhas celulares e diferentes sistemas de cultura, eles não são 100% idênticos
aos seus compostos originais e, portanto, não podem ser considerados
bio-genéricos. Tal como acontece com os medicamentos genéricos, o objetivo de
desenvolver biossimilares é reduzir o custo e aumentar o acesso aos fármacos
biológicos para os doentes que mais necessitam deles. No entanto, a promessa de
redução de custos ainda não foi totalmente realizada. Embora vários
biossimilares tenham sido aprovados, poucos chegaram ao mercado devido aos
esforços dos fabricantes de medicamentos originadores (originator) para
estender a expiração da patente.
Os modelos
de desenvolvimento clínico para biótopos originadores e biossimilares são
surpreendentemente diferentes
Para os biológicos originadores, o investimento
em pesquisa pré-clínica e analítica em modelos in vitro e em ratos é
relativamente pequeno em comparação com ensaios clínicos; particularmente os
ensaios de fase 3, que podem inscrever milhares de pacientes. O custo total do
desenvolvimento de um medicamento biológico originador é estimado em US $ 1 B a
US $ 2,25 B. Em contraste, a maior parte do investimento em biossimilares
envolve estudos analíticos pré-clínicos comparando a molécula originadora com o
biossimilar em relação à afinidade de ligação ao alvo, padrões de glicosilação,
aditivos e outros parâmetros. Além disso, a exigência de aprovação limita-se a
um estudo único, relativamente pequeno. Como resultado, o custo estimado para
desenvolver um biossimilar é de US $ 250 milhões - cerca de um quarto a um
quinto do desenvolvimento biológico original.
No processo
de engenharia reversa usado para criar biossimilares, a estrutura proteica
conhecida e a sequência de aminoácidos da molécula originadora é usada como
ponto de partida. Trabalhando para trás, a sequência de DNA necessária para
codificar para essa sequência de aminoácidos é identificada.
O processo
de criação de um produto biológico é complexo
Os produtos biológicos são
produzidos em cultura celular. Em primeiro lugar, a cultura celular é
modificada para produzir proteínas recombinantes. A linha celular é cultivada
num ambiente controlado, e o fármaco recombinante é extraído, purificado e
formulado num produto acabado. O objetivo é o de criar um biossimilar com uma
estrutura semelhante como o medicamento original, em termos de estrutura
primária, as impurezas, estrutura biológica, a estrutura de ordem superior, e
modificações pós-tradução, que envolvem alterações que ocorrem à proteína
quando é segregada a partir da célula.
A integração
de dados de múltiplos testes analíticos e funcionais lado-a-lado contra a
molécula original fornece a melhor visão da biossimilaridade.
As mudanças
na fabricação ao longo do tempo em uma molécula originadora podem levar à
divergência; ou seja, alterações na natureza de um fármaco biológico ao longo
do tempo. A biossimilaridade comparativa pós-comercialização não é necessária,
razão pela qual alguns reguladores não endossam a permutabilidade de
biossimilares e medicamentos originadores.
Outra área
de incerteza é o potencial para que biossimilares múltiplos sejam aprovados com
base nos mesmos medicamentos originadores. Esses biossimilares devem ser
comparados com o fármaco originador, mas não entre si, o que pode levantar
questões sobre se há diferenças significativas entre os biossimilares.
O FDA requer
um mínimo de um julgamento de equivalência comparativa de avaliação para
aprovação, e o biossimilar não precisa ser estudado para todas as indicações
potenciais. Se o fármaco é considerado "altamente similar", demonstra
a equivalência em uma indicação-chave, e o mecanismo de ação é o mesmo em todos
os estados da doença, a FDA pode usar a extrapolação de dados de uma indicação
para outra para fornecer aprovação. Note-se, contudo, que os ensaios de
equivalência de biossimilares bloqueadores de TNF estão sendo feitos
principalmente na psoríase.
Em um estudo
de equivalência, os parâmetros para a forma como o equivalente a droga precisa
ser criado antes do estudo. Para demonstrar a equivalência, a resposta média e
o erro de medida na avaliação da resposta clínica devem estar entre esses
"postos de meta". Se os resultados estiverem fora da margem de
equivalência pré-especificada, o biossimilar não será aprovado. Estudos de
equivalência são tipicamente simples no projeto, sem controle de placebo e um
único comutador. Um exemplo é o ensaio ABP 501 usado para apoiar a aprovação do
adalimumab biosimilar da Amgen.
Um
biossimilar pode ser concebido como "permutável", com o composto
originador, se:
1) Demonstrar que se pode esperar que produza o mesmo resultado
clínico que o produto de referência em qualquer dado paciente.
2) Demonstrar que não existe risco em termos de segurança ou diminuição da
eficácia na comutação entre o biosimilar e o produto de referência. Esta
designação requer dados de um estudo de permutabilidade em que os pacientes são
alternados entre o biosimilar e o produto de referência pelo menos 3 vezes. O
etanercept biosimilar de Sandoz é um biosimilar intercambiável designado.
Clinicamente,
algumas das implicações associadas com o uso de biossimilares ainda não foram
observadas. Existem preocupações quanto à extrapolação, ao impacto potencial
das diferenças nas populações dos doentes em relação às indicações e à ausência
de orientações da FDA sobre farmacovigilância específica para biossimilares.
A capacidade
dos farmacêuticos para mudar de um produto de referência para um biosimilar com
a aprovação do médico prescritor pode variar de estado para estado.
Fonte: AADHIGHLIGHTS
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